Raja, seorang pemilik bisnis kretek sukses "Djagad Raja" tengah sakit keras. Dalam keadaan kritisnya, ia beberapa kali menyebut nama "Jeng Yah", seorang perempuan yang bukanlah istrinya. Nama tersebut lantas menciptakan kegelisahan di antara ketiga anaknya, Tegar, Karim, dan Lebas, yang merupakan pewaris Kretek Djagad Raja. Sang istri pun merasa cemburu mengetahui nama perempuan tersebut diucapkan suaminya saat momen menuju ajalnya.
Ketiga anaknya lantas memulai perjalanan mencari Jeng Yah di pelosok Jawa, berpacu dengan waktu sebelum kondisi sang ayah semakin memburuk. Pencarian tersebut membuat mereka napak tilas jejak bisnis Raja, menguak berbagai rahasia di balik asal muasal Kretek Djagad Raja hingga siapa sosok Jeng Yah dan apa hubungannya dengan Raja.
Selain membahas kisah cinta dan perjalanan tokoh-tokoh, Gadis Kretek juga mengeksplorasi sejarah kretek di Indonesia, dari masa kolonial hingga zaman PKI, termasuk fenomena rokok klembak yang kalah bersaing dengan kretek.
Novel ini juga memaparkan latar belakang mengapa pabrik kretek lokal tetap eksis di tengah persaingan dengan perusahaan rokok besar, bukan hanya karena keuntungan ekonomis, tetapi juga sebagai bentuk pemertahanan warisan dan perlindungan bagi para pekerjanya yang bergantung pada perusahaan kretek tersebut.